Sitomet 50/1000 Boston Pharma

Sitomet 50/1000 là thuốc gì?

• Kiểm soát đường huyết trong tiểu đường type 2 không chỉ dựa vào chế độ ăn hay tập luyện mà còn cần những lựa chọn điều trị phù hợp. Sitomet 50/1000 là một trong những lựa chọn đó — viên thuốc kết hợp hai hoạt chất chính: Metformin hydrochloride 1000 mg và Sitagliptin 50 mg. Được bào chế dưới dạng viên nén bao phim, Sitomet hỗ trợ kiểm soát đường huyết hiệu quả hơn so với việc chỉ dùng đơn lẻ từng thành phần. Liều dùng thường bắt đầu từ 50 mg Sitagliptin kết hợp 500 mg Metformin, có thể tăng lên tùy theo tình trạng và khả năng dung nạp của người bệnh. Thuốc được chỉ định dùng cùng chế độ ăn và vận động, hướng tới cải thiện kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân chưa đáp ứng đủ với các liệu pháp đơn thuần. Việc theo dõi chức năng thận là cần thiết khi sử dụng Sitomet, đặc biệt với những người có bệnh lý nền về thận hoặc gan. Sitomet 50/1000 không phải thuốc điều trị duy nhất, nhưng là sự phối hợp được tin dùng trong nhiều phác đồ, giúp mang lại hiệu quả kiểm soát đường huyết ổn định hơn.

Thông tin chung về thuốc Sitomet 50/1000

• Thương hiệu: Công ty Cổ phần Dược phẩm Boston Việt Nam

• Công ty đăng ký: Công ty Cổ phần Dược phẩm Boston Việt Nam

• Dạng bào chế: Viên nén bao phim

• Quy cách đóng gói: Hộp 3 vỉ x 10 viên; Hộp 5 vỉ x 10 viên; Hộp 10 vỉ x 10 viên

• Hoạt chất chính: Metformin hydroclorid; Sitagliptin 

• Xuất xứ: Việt Nam

• Chuyên mục: Thuốc tiểu đường

• SĐK: 893110213323

• Tiêu chuẩn: NSX

Thành phần

Mỗi viên thuốc Sitomet 50/1000 chứa:

• Metformin hydroclorid 1000mg; Sitagliptin (dưới dạng sitagliptin phosphat monohydrat) 50mg

Dạng thuốc: Viên nén bao phim 

Tác dụng và chỉ định của thuốc Sitomet 50/1000

• Sitomet 50/1000 được dùng như liệu pháp ban đầu để cải thiện kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 không kiểm soát tốt được đường huyết với chế độ ăn kiêng và vận động thể lực.

• Sitomet 50/1000 được dùng như liệu pháp hỗ trợ chế độ ăn kiêng và vận động thể lực để cải thiện kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 đang dùng metformin hoặc sitagliptin đơn trị liệu hoặc bệnh nhân đã dùng liệu pháp kết hợp sitagliptin với metformin nhưng chưa kiểm soát được đường huyết thích đáng.

• Sitomet 50/1000 được dùng trong trị liệu kết hợp 3 thuốc với sulfonylurea, như là liệu pháp hỗ trợ chế độ ăn kiêng và vận động thể lực ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 chưa kiểm soát thích đáng đường huyết với bất kỳ 2 trong số 3 thuốc sau đây: metformin, sitagliptin hoặc sulfonylurea.

• Sitomet 50/1000 được dùng trong trị liệu kết hợp 3 thuốc với chất chủ vận PPARy (nhóm thuốc thiazolidinedione) như là liệu pháp hỗ trợ chế độ ăn kiêng hoặc vận động thể lực ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 chưa kiểm soát thích đáng đường huyết với bất kỳ 2 trong số 3 thuốc sau đây: metformin, sitagliptin hoặc chất chủ vận PPARy.

• Sitomet 50/1000 được dùng trong liệu pháp kết hợp với insulin, như là liệu pháp hỗ trợ chế độ ăn kiêng và vận động thể lực để cải thiện kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường type 2.

Liều dùng và cách dùng Sitomet 50/1000

• Liều dùng:

  • Nên cá thể hóa liều trị liệu Sitomet 50/1000 trên cơ sở phác đồ hiện tại của bệnh nhân, hiệu quả và khả năng dung nạp của thuốc và không vượt quá liều khuyến cáo tối đa hàng ngày là 100 mg sitagliptin và 2000 mg metformin. Hiện có sẵn các liều sau đây: 

    • 50 mg sitagliptin/500 mg metformin hydrochlorid.

    • 50 mg sitagliptin/850 mg metformin hydrochlorid. 

    • 50 mg sitagliptin/1000 mg metformin hydrochlorid.

  • Trị liệu ban đầu:  Đối với bệnh nhân đái tháo đường type 2 không kiểm soát thích đáng tình trạng tăng đường huyết bằng chế độ ăn kiêng và vận động thể lực, liều khởi đầu Sitomet 50/1000 được khuyến cáo là 50 mg sitagliptin/500 mg metformin hydroclorid, ngày 2 lần. Nếu bệnh nhân không gặp phản ứng có hại đường tiêu hóa và cần phải tăng liều thì có thể chỉnh liều đến 50 mg sitagliptin/1000 mg metformin hydroclorid ngày 2 lần sau mỗi khoảng thời gian điều trị từ 1 đến 2 tuần.

  • Đối với bệnh nhân không kiểm soát tốt đường huyết bằng đơn trị liệu metformin : Đối với bệnh nhân không kiểm soát tốt đường huyết khi dùng metformin đơn trị liệu, liều khởi đầu thường dùng của Sitomet 50/1000 cung cấp sitagliptin liều 50 mg ngày 2 lần (tổng liều 100 mg/ngày) cùng với liều metformin đang sử dụng.

  • Đối với bệnh nhân không kiểm soát tốt đường huyết bằng đơn trị liệu sitagliptin: Đối với bệnh nhân không kiểm soát tốt đường huyết khi dùng sitagliptin đơn trị liệu, liều khởi đầu thường dùng của Sitomet 50/1000 là 50 mg sitagliptin/500 mg metformin hydroclorid ngày 2 lần. Có thể tăng liều lên đến 50 mg sitagliptin/1000 mg metformin ngày 2 lần. Không nên chuyển sang dùng Sitomet 50/1000 ở bệnh nhân đang dùng đơn trị liệu sitagliptin với liều điều chỉnh vì suy thận (xem phần Chống chỉ định).

  • Đối với bệnh nhân chuyển trị liệu từ phác đồ dùng chung sitagliptin với metformin: Đối với bệnh nhân chuyển từ phác đồ dùng chung sitagliptin với metformin, có thể khởi đầu Sitomet 50/1000 bằng liều sitagliptin và metformin đang dùng.

  • Đối với bệnh nhân không kiểm soát tốt đường huyết bằng liệu pháp kết hợp 2 thuốc với bất kỳ 2 trong số 3 thuốc trị tăng đường huyết sau đây: sitagliptin, metformin hoặc sulfonylurea: Liều khởi đầu thường dùng của Sitomet 50/1000 nên cung cấp liều sitagliptin 50 mg, ngày 2 lần (tổng liều 100 mg/ngày). Nên xem xét mức độ kiểm soát đường huyết và liều hiện dùng metformin (nếu có) khi xác định liều khởi đầu của thành phần metformin. Nên xem xét tăng liều từ từ để làm giảm các tác dụng có hại đường tiêu hóa thường xảy ra khi dùng metformin. Có thể cần giảm liều sulfonylurea ở bệnh nhân hiện dùng hoặc bắt đầu dùng sulfonylurea nhằm làm giảm nguy cơ hạ đường huyết do sulfonylurea gây ra (xem phần Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).

  • Đối với bệnh nhân không kiểm soát tốt đường huyết bằng liệu pháp kết hợp 2 thuốc với bất kỳ 2 trong số 3 thuốc trị tăng đường huyết sau đây: sitagliptin, metformin hoặc chất chủ vận PPARy (nhóm thiazolidinedione): Liều khởi đầu thường dùng của Sitomet 50/1000 nên cung cấp liều sitagliptin 50 mg, ngày 2 lần (tổng liều 100 mg/ngày). Phải xem xét mức độ kiểm soát đường huyết và liều hiện dùng metformin (nếu có) khi xác định liều khởi đầu của thành phần metformin. Xem xét tăng liều từ từ để làm giảm các tác dụng có hại đường tiêu hóa thường xảy ra khi dùng metformin.

  • Đối với bệnh nhân không kiểm soát tốt đường huyết bằng liệu pháp kết hợp 2 thuốc với bất kỳ 2 trong số 3 thuốc trị tăng đường huyết sau đây: sitagliptin, metformin hoặc insulin : Liều khởi đầu thường dùng của SITOMET nên cung cấp liều sitagliptin 50 mg, ngày 2 lần (tổng liều 100 mg/ngày). Phải xem xét mức độ kiểm soát đường huyết và liều hiện dùng của metformin (nếu có) khi xác định liều khởi đầu của thành phần metformin. Xem xét tăng liều từ từ để làm giảm các tác dụng có hại đường tiêu hóa thường xảy ra khi dùng metformin. Có thể giảm liều insulin ở bệnh nhân đang hoặc mới khởi đầu điều trị với insulin để giảm nguy cơ hạ đường huyết (xem phần Cảnh bảo và thận trọng khi dùng thuốc). Chưa có nghiên cứu khảo sát cụ thể tính an toàn và hiệu lực của Sitomet 50/1000 ở bệnh nhân trước đây dùng các thuốc trị tăng đường huyết khác và đã chuyển sang dùng Sitomet 50/1000. Nên thận trọng và có giám sát phù hợp khi có bất kỳ thay đổi trong trị liệu đái tháo đường vì có thể xảy ra những thay đổi trong kiểm soát đường huyết.

  • Trẻ em: Chưa xác lập tính an toàn và hiệu lực của Sitomet 50/1000 ở bệnh nhân trẻ em dưới 18 tuổi.

  • Người cao tuổi:

    • Vì sitagliptin và metformin được đào thải chủ yếu qua thận và vì chức năng thận thường giảm khi cao tuổi, nên dùng cẩn thận SITOMET khi tuổi càng cao. Nên thận trọng khi chọn liều và dựa trên sự giám sát chức năng thận cẩn thận và thường xuyên (xem phần Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).

    • Trong các nghiên cứu lâm sàng, tính an toàn và hiệu quả của sitagliptin ở người cao tuổi ( ≥ 65 tuổi) tương tự như ở bệnh nhân trẻ tuổi hơn (<65 tuổi).

    • Những nghiên cứu lâm sàng đối chứng với metformin có số lượng bệnh nhân cao tuổi không đủ để chứng minh họ có đáp ứng khác với bệnh nhân trẻ tuổi hơn hay không, mặc dù báo cáo từ kinh nghiệm thử nghiệm lâm sàng khác không tìm thấy được những khác biệt về đáp ứng điều trị giữa bệnh nhân cao tuổi và bệnh nhân trẻ tuổi hơn.

  • Bệnh nhân suy thận:

    • Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận nhẹ (eGFR ≥ 60 mL/phút/1,73 m2). Cần đánh giá chức năng thận trước khi khởi đầu điều trị với Sitomet 50/1000 và sau đó đánh giá định kỳ ít nhất mỗi năm. Ở các bệnh nhân có nguy cơ tăng tiến triển suy thận và ở người cao tuổi, nên đánh giá chức năng thận thường xuyên hơn, ví dụ: mỗi 3 – 6 tháng.

    • Liều tối đa hàng ngày của metformin nên được chia thành 2 – 3 liều mỗi ngày. Các yếu tố làm tăng nguy cơ nhiễm toan lactic nên được cân nhắc trước khi bắt đầu điều trị với metformin ở bệnh nhân có eGFR < 60 mL/phút/1,73 m2.

    • Chống chỉ định Sitomet 50/1000 trên bệnh nhân có eGFR dưới 30 mL/phút/1,73 m2. Không khuyến cáo khởi đầu điều trị với SITOMET ở bệnh nhân có eGFR nằm trong khoảng 30 – 45 mL/phút/1,73 m2 do các bệnh nhân này yêu cầu dùng sitagliptin với mức liều thấp hơn liễu có sẵn trong phối hợp của SITOMET.

    • Ở bệnh nhân đang sử dụng metformin và có eGFR giảm xuống dưới 45 mL/phút/1,73 m2 đánh giá nguy cơ – lợi ích khi tiếp tục điều trị.

    • Ngừng sử dụng Sitomet 50/1000 nếu bệnh nhân có eGFR giảm xuống dưới 30 mL/phút/1,73 m2 (xem phần Chống chỉ định, Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).

  • Ngừng sử dụng metformin khi thực hiện xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh có sử dụng thuốc cản quang chứa iod: Trên những bệnh nhân có eGFR nằm trong khoảng từ 30 – 60 mL/phút/1,73 m2, trên những bệnh nhân có tiền sử bệnh lý về gan, nghiện rượu hoặc suy tim, hoặc trên những bệnh nhân sẽ sử dụng thuốc cản quang chứa iod qua đường động mạch, ngừng metformin trước hoặc tại thời điểm thực hiện xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh có sử dụng thuốc cản quang chứa iod. Đánh giá lại chỉ số eGFR sau khi chiếu chụp 48 giờ sử dụng lại metformin nếu chức năng thận ổn định (xem phần Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).

• Cách dùng:

  • Sitomet 50/1000 thường được dùng ngày 2 lần, uống nguyên viên cùng với bữa ăn, với liều tăng từ từ nhằm giảm các tác dụng có hại đường tiêu hóa thường xảy ra khi dùng metformin.

Chống chỉ định

Không sử dụng thuốc Sitomet 50/1000 trong các trường hợp:

• Quá mẫn với sitagliptin, metformin hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc.

• Đái tháo đường không phụ thuộc insulin và/hoặc đái tháo đường không ổn định. 

• Nhiễm toan chuyển hóa cấp tính hay mạn tính (bao gồm nhiễm toan ceton do đái tháo đường) kèm hôn mê hoặc không, tiền sử nhiễm toan ceton kèm hôn mê hoặc không. 

• Bệnh nhân có tiền sử nhiễm toan lactic bất kể có yếu tố dự đoán trước hay không (xem phần Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).

• Trong trường hợp bệnh nhân có tình trạng tổn thương thận nghiêm trọng (eGFR < 30 mL/phút/1,73 m2), bệnh thận giai đoạn cuối, bệnh nhân đang lọc máu hoặc khi không biết rõ chức năng thận (xem phần Cảnh bảo và thận trọng khi dùng thuốc). Ngộ độc rượu cấp, nghiện rượu.

• Bệnh nhân đang bị rối loạn chức năng gan nghiêm trọng. Do tình trạng này có liên quan đến một số trường hợp nhiễm toan lactic, không nên dùng Sitomet 50/1000 cho những bệnh nhân có bằng chứng lâm sàng hoặc kết quả xét nghiệm chứng minh bệnh gan. 

• Trong các trường hợp trụy tim mạch và các tình trạng bệnh liên quan đến hạ oxy máu như suy tim, suy hô hấp (là những tình trạng liên quan đến sự tăng acid lactic máu). 

• Các tình trạng stress như nhiễm trùng nặng, chấn thương hay phẫu thuật và giai đoạn phục hồi sau đó.

• Bệnh nhân đang bị shock hoặc mất nước nghiêm trọng.

• Trong suốt thai kỳ và giai đoạn cho con bú (xem phần Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).

• Gần hoặc tại thời điểm dùng thuốc cản quang có chứa iod do có thể gây ra suy giảm cấp tính chức năng thận (xem phần Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).

Tác dụng không mong muốn có thể gặp phải khi dùng Sitomet 50/1000

• Tần suất xuất hiện các phản ứng phụ được phân loại thành nhiều mức khác nhau, bao gồm rất thường gặp (ít nhất 1 trong 10 trường hợp), thường gặp (từ 1/100 đến dưới 1/10), ít gặp (từ 1/1000 đến dưới 1/100), hiếm gặp (từ 1/10000 đến dưới 1/1000), rất hiếm gặp (dưới 1/10000) và nhóm chưa xác định do không đủ dữ liệu để đánh giá.

• Vì các tác dụng không mong muốn này được ghi nhận qua các báo cáo tự nguyện, với số lượng người tham gia không rõ ràng, nên khó có thể xác định chính xác tần suất xảy ra cũng như thiết lập mối liên hệ rõ ràng giữa thuốc và các phản ứng đó.

• Ở nhóm nhiễm trùng và ký sinh trùng, các trường hợp nhiễm trùng đường hô hấp trên hoặc viêm mũi họng được ghi nhận nhưng chưa rõ tần suất cụ thể. Với hệ thần kinh, các biểu hiện như đau đầu cũng được báo cáo nhưng chưa thể định lượng về mức độ phổ biến. Về tiêu hóa, một số người dùng có thể gặp viêm tụy cấp tính – bao gồm viêm tụy hoại tử hoặc xuất huyết, có thể gây nguy hiểm tính mạng hoặc không, cùng với các triệu chứng như táo bón và buồn nôn. Trong lĩnh vực cơ xương và mô liên kết, những cơn đau khớp, đau cơ, đau chi hoặc đau lưng cũng từng được ghi nhận mà chưa xác định được tần suất.

• Ngoài ra, chức năng thận có thể suy giảm thêm, bao gồm suy thận cấp, thậm chí có những trường hợp cần đến lọc máu. Các phản ứng quá mẫn như phản vệ, phù mạch, phát ban, mày đay, viêm mạch da, ngứa, bóng nước pemphigoid hay những tình trạng da bong tróc nghiêm trọng như hội chứng Stevens–Johnson cũng đã được báo cáo khi sử dụng sitagliptin, tuy nhiên mức độ xảy ra chưa được xác định rõ ràng.

Tương tác thuốc

• Khi sử dụng đồng thời nhiều liều sitagliptin (50 mg, hai lần mỗi ngày) cùng metformin (1000 mg, hai lần mỗi ngày), không ghi nhận sự thay đổi đáng kể về dược động học của cả hai thuốc ở người bệnh tiểu đường type 2. Mặc dù các nghiên cứu về tương tác dược động học giữa sitagliptin và metformin phối hợp chưa được thực hiện đầy đủ, nhưng các nghiên cứu riêng biệt trên từng thành phần của thuốc SITOMET (sitagliptin phosphat monohydrat và metformin hydrochlorid) đã cung cấp nhiều thông tin quan trọng.

• Về phần sitagliptin phosphat, các thử nghiệm in vitro cho thấy thuốc này không ức chế các enzym CYP chính như CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 hay 2B6 ở nồng độ điều trị, đồng thời không kích thích enzym CYP3A4. Sitagliptin cũng là chất nền của p-glycoprotein nhưng không ức chế sự vận chuyển digoxin qua trung gian p-glycoprotein. Do đó, khả năng sitagliptin tương tác với thuốc qua các con đường chuyển hóa này được đánh giá là rất thấp. Ngoài ra, sitagliptin không gắn mạnh vào protein huyết tương, làm giảm khả năng cạnh tranh với các thuốc khác về mặt gắn kết protein trong máu, nên nguy cơ tương tác thuốc liên quan đến gắn kết protein cũng rất hạn chế.

• Các nghiên cứu lâm sàng chỉ ra rằng sitagliptin không gây thay đổi có ý nghĩa trong dược động học của các thuốc như metformin, glibenclamid, ertugliflozin, simvastatin, rosiglitazon, warfarin hoặc thuốc tránh thai đường uống. Những bằng chứng thực nghiệm này cho thấy sitagliptin có khả năng tương tác thuốc rất thấp với các cơ chất của CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 và các protein vận chuyển cation hữu cơ (OCT). Dù dùng liều nhiều lần, sitagliptin chỉ làm tăng nhẹ nồng độ digoxin, nhưng sự gia tăng này không được coi là có ý nghĩa lâm sàng và không có cơ chế rõ ràng.

• Riêng với nhóm sulfonylurea, việc dùng nhiều liều sitagliptin không ảnh hưởng đáng kể đến dược động học của glibenclamid, vốn được chuyển hóa qua CYP2C9. Các thuốc sulfonylurea khác như glipizid, tolbutamid hay glimepirid cũng được cho là không tương tác đáng kể với sitagliptin do cùng cơ chế chuyển hóa.

• Đối với ertugliflozin, liều duy nhất 100 mg sitagliptin không ảnh hưởng đáng kể đến mức độ hấp thu và tiếp xúc cơ thể với 15 mg ertugliflozin. Các thông số dược động học như AUC và Cmax của ertugliflozin khi dùng đồng thời với sitagliptin chỉ thay đổi rất nhỏ và trong giới hạn cho phép.

• Về simvastatin, sử dụng nhiều liều sitagliptin không làm thay đổi dược động học của simvastatin – một cơ chất của enzym CYP3A4, chứng tỏ sitagliptin không ức chế chuyển hóa qua enzym này.

• Tương tự, khi phối hợp với rosiglitazon – một thuốc thuộc nhóm thiazolidinedion chuyển hóa chủ yếu qua CYP2C8, sitagliptin cũng không gây thay đổi đáng kể nào trong dược động học. Pioglitazon, với cơ chế chuyển hóa qua CYP2C8 và CYP3A4, cũng được xem là ít có nguy cơ tương tác với sitagliptin.

• Dùng sitagliptin đồng thời với warfarin trong các nghiên cứu không làm thay đổi đáng kể dược động học hay tác dụng của warfarin (bao gồm cả các đồng phân S(-) và R(+)), qua đó củng cố thêm bằng chứng rằng sitagliptin không ức chế enzym CYP2C9 – enzyme chính chuyển hóa đồng phân S của warfarin.

• Ở nhóm thuốc tránh thai đường uống, phối hợp cùng sitagliptin cũng không làm biến đổi các thông số dược động học của norethindron và ethinyl estradiol khi ở trạng thái ổn định.

• Với digoxin, dù sitagliptin có thể làm tăng nhẹ nồng độ trong máu (AUC tăng 11%, Cmax tăng 18%) khi dùng phối hợp, sự thay đổi này được đánh giá là không có ảnh hưởng đáng kể về mặt lâm sàng.

• Ở chiều ngược lại, các thuốc như ertugliflozin cũng không làm thay đổi đáng kể dược động học của sitagliptin khi dùng cùng. Nghiên cứu với ciclosporin – chất ức chế mạnh của p-glycoprotein – cho thấy việc dùng đồng thời với sitagliptin làm tăng nhẹ AUC và Cmax của sitagliptin (tương ứng 29% và 68%), nhưng những thay đổi này không mang ý nghĩa lâm sàng. Hơn nữa, thanh thải thận của sitagliptin không bị ảnh hưởng, do đó nguy cơ tương tác với các chất ức chế p-glycoprotein khác cũng được đánh giá thấp.

• Phân tích dược động học quần thể trên bệnh nhân tiểu đường type 2 cho thấy các thuốc phổ biến như statin, fibrat, ezetimib, thuốc chống kết tập tiểu cầu (clopidogrel), thuốc hạ huyết áp (thuốc ức chế men chuyển ACE, chẹn beta, chẹn kênh calci, ARB, hydroclorothiazid), thuốc giảm đau NSAID (naproxen, diclofenac, celecoxib), thuốc chống trầm cảm (bupropion, fluoxetin, sertralin), thuốc kháng histamin (cetirizin), thuốc ức chế bơm proton (omeprazol, lansoprazol), và thuốc điều trị rối loạn cương dương (sildenafil) không ảnh hưởng đáng kể đến dược động học của sitagliptin.

• Chuyển sang metformin hydrochlorid, khi phối hợp với glibenclamid trong nghiên cứu liều đơn, không có thay đổi rõ ràng về dược động học hoặc dược lực học của metformin. Tuy nhiên, nồng độ glibenclamid ghi nhận có giảm nhưng biến thiên lớn, và ý nghĩa lâm sàng chưa được khẳng định do thuốc này thường dùng liều đơn hàng ngày và nồng độ trong máu không tương quan trực tiếp với tác dụng.

• Với furosemid, nghiên cứu phối hợp liều đơn trên người khỏe mạnh cho thấy thuốc này làm tăng nồng độ đỉnh (Cmax) của metformin khoảng 22% và AUC tăng 15%, trong khi không làm thay đổi đáng kể việc thải trừ metformin qua thận. Ngược lại, khi dùng chung, furosemid giảm Cmax và AUC của chính nó, đồng thời rút ngắn thời gian bán thải, nhưng không ảnh hưởng đáng kể đến thanh thải thận. Hiện chưa có dữ liệu dài hạn về tương tác giữa hai thuốc này.

• Nifedipin khi dùng cùng metformin cũng làm tăng Cmax của metformin trong huyết tương khoảng 20% và AUC khoảng 9%, đồng thời tăng lượng thuốc được bài tiết qua nước tiểu, nhưng Tmax và thời gian bán thải không thay đổi. Như vậy, nifedipin có thể làm tăng hấp thu metformin, trong khi metformin không ảnh hưởng nhiều đến dược động học của nifedipin.

• Một số thuốc có thể làm giảm khả năng thải trừ metformin thông qua ức chế các hệ vận chuyển phổ biến ở ống thận như OCT2 hoặc bơm MATE, ví dụ như ranolazin, vandetanib, dolutegravir và cimetidin, từ đó làm tăng mức độ tiếp xúc toàn thân với metformin và có thể làm tăng nguy cơ nhiễm toan lactic. Vì vậy, cần cân nhắc kỹ khi phối hợp các thuốc này.

• Ngoài ra, một số nhóm thuốc có thể gây tăng đường huyết và làm mất kiểm soát bệnh như thuốc lợi tiểu thiazid và nhóm lợi tiểu khác, corticosteroid, phenothiazin, hormone tuyến giáp, thuốc tránh thai đường uống, phenytoin, acid nicotinic, thuốc kích thích giao cảm, thuốc ức chế kênh calci và isoniazid. Khi dùng đồng thời với Sitomet 50/1000, cần theo dõi kỹ để duy trì kiểm soát đường huyết tốt.

• Các nghiên cứu trên người tình nguyện khỏe mạnh cũng cho thấy metformin không bị ảnh hưởng về dược động học khi dùng chung với propranolol hoặc ibuprofen.

• Do metformin liên kết rất yếu với protein huyết tương, nên nguy cơ tương tác thuốc liên quan đến cạnh tranh gắn kết protein như nhóm salicylat, sulfonamid, chloramphenicol hoặc probenecid là rất thấp, đặc biệt so với nhóm sulfonylurea vốn gắn kết mạnh với protein huyết thanh.

Thận trọng và bảo quản

• Thận trọng khi sử dụng:

  •  

• Đối tượng đặc biệt:

  • Ảnh hưởng đến khả năng sinh sản:

    • Sitagliptin phosphat monohydrat: Các nghiên cứu trên chuột đực và cái cho thấy không có dấu hiệu ảnh hưởng xấu đến khả năng sinh sản khi dùng đường uống với liều lên đến 1000 mg/kg, tương đương khoảng 100 lần liều khuyến cáo ở người trưởng thành (100 mg/ngày).

    • Metformin hydrochlorid: Khả năng sinh sản ở chuột cũng không bị ảnh hưởng khi dùng metformin với liều cao tới 600 mg/kg/ngày, tương đương gần gấp 3 lần liều tối đa khuyến cáo ở người dựa trên so sánh diện tích bề mặt cơ thể.

  • Phụ nữ có thai:

    • Sitomet 50/1000: Chưa có các nghiên cứu đầy đủ, có đối chứng về tính an toàn của SITOMET hoặc từng thành phần trong thuốc đối với phụ nữ mang thai, do đó chưa thể khẳng định được mức độ an toàn. Giống như các thuốc điều trị tăng đường huyết dạng uống khác, Sitomet 50/1000 không được khuyến cáo sử dụng trong thai kỳ.

    • Sitagliptin phosphat monohydrat: Không ghi nhận tác dụng gây quái thai ở chuột với liều uống lên tới 250 mg/kg và ở thỏ với liều 125 mg/kg trong giai đoạn hình thành cơ quan, tương đương lần lượt khoảng 32 và 22 lần nồng độ tiếp xúc ở người (liều khuyến cáo 100 mg/ngày). Ở liều rất cao (1000 mg/kg/ngày) trên chuột, có ghi nhận một số bất thường nhẹ về xương sườn thai nhi. Ngoài ra, dùng liều này từ ngày 6 thai kỳ đến ngày 20 cho con bú cũng làm giảm nhẹ cân nặng trung bình của chuột con trước và sau cai sữa. Tuy nhiên, kết quả từ nghiên cứu động vật không phải lúc nào cũng phản ánh chính xác đáp ứng ở người. Sitagliptin có thể xuyên qua hàng rào nhau thai ở chuột và thỏ.

    • Metformin hydrochlorid: Không có bằng chứng gây quái thai ở chuột và thỏ khi dùng liều tới 600 mg/kg/ngày, tương ứng 3-6 lần liều tối đa khuyến cáo ở người. Thuốc có thể đi qua hàng rào nhau thai một phần, được chứng minh bằng việc phát hiện metformin trong bào thai.

  • Phụ nữ đang cho con bú: 

    • Chưa có nghiên cứu về sự an toàn của Sitomet 50/1000 trên động vật đang cho con bú. Các nghiên cứu riêng biệt với sitagliptin và metformin cho thấy cả hai hoạt chất này đều có thể bài tiết vào sữa chuột mẹ. Tỷ lệ bài tiết sitagliptin vào sữa so với nồng độ trong huyết tương là khoảng 4:1. Việc dùng sitagliptin trong thời gian mang thai và cho con bú ở chuột gây giảm sự tăng cân ở con non. Hiện chưa rõ liệu sitagliptin có bài tiết vào sữa người hay không, trong khi metformin đã được xác nhận bài tiết vào sữa mẹ. Vì vậy, không khuyến cáo sử dụng Sitomet 50/1000 cho phụ nữ đang cho con bú.

  • Ảnh hưởng đến khả năng lái xe và vận hành máy móc:

    • Hiện chưa có nghiên cứu trực tiếp đánh giá tác động của việc dùng phối hợp metformin và sitagliptin đến khả năng lái xe hoặc vận hành máy móc. Tuy nhiên, dựa trên các dữ liệu hiện có, phối hợp này không được dự đoán sẽ ảnh hưởng đáng kể đến các kỹ năng này.

• Xử trí khi quá liều:

  • Sitagliptin phosphat monohydrat:

    • Trong các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng với người khỏe mạnh, các liều đơn lên đến 800 mg sitagliptin thường được dung nạp tốt. Một nghiên cứu với liều 800 mg cho thấy chỉ có sự tăng nhẹ khoảng QTc, nhưng không gây ảnh hưởng lâm sàng đáng kể. Hiện chưa có dữ liệu về việc sử dụng liều cao hơn 800 mg trên người. Ở các nghiên cứu đa liều giai đoạn I, không phát hiện tác dụng phụ có liên quan đến liều khi dùng sitagliptin đến 600 mg/ngày trong tối đa 10 ngày hoặc 400 mg/ngày trong tối đa 28 ngày.

    • Khi nghi ngờ quá liều, các biện pháp hỗ trợ tiêu chuẩn nên được áp dụng, bao gồm loại bỏ thuốc chưa hấp thu khỏi hệ tiêu hóa, theo dõi lâm sàng (bao gồm điện tâm đồ) và chăm sóc hỗ trợ nếu cần thiết.

    • Sitagliptin có khả năng được loại bỏ qua thẩm tách với hiệu quả trung bình. Trong các nghiên cứu, khoảng 13,5% liều thuốc được đào thải sau 3-4 giờ thẩm phân máu. Việc kéo dài thời gian thẩm tách có thể được xem xét tùy theo tình trạng bệnh nhân, tuy nhiên hiệu quả thẩm tách qua màng phúc mạc vẫn chưa được xác định rõ.

  • Metformin hydrochlorid:

    • Các trường hợp sử dụng quá liều metformin hydrochlorid đã được ghi nhận, trong đó có những trường hợp uống liều vượt quá 50g. Khoảng 10% các báo cáo có hiện tượng hạ đường huyết nhưng chưa xác định rõ mối liên hệ trực tiếp với metformin. Nhiễm toan lactic chiếm gần 32% các trường hợp quá liều (tham khảo phần cảnh báo khi sử dụng). Metformin có thể được loại bỏ hiệu quả qua thẩm phân máu với tốc độ thanh thải lên tới 170 mL/phút khi bệnh nhân có huyết động ổn định, do đó thẩm phân máu được xem là phương pháp hỗ trợ hữu ích để loại bỏ thuốc tích tụ trong cơ thể khi nghi ngờ quá liều.

• Bảo quản:

  • Giữ nơi khô mát (<30°C)

Dược lý và dược động học

• Dược lực học:

  • Sitagliptin phosphate monohydrate:

    • Sitagliptin phosphate monohydrate là một loại thuốc uống dùng để kiểm soát tăng đường huyết, thuộc nhóm ức chế enzym dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4). Thuốc giúp cải thiện kiểm soát glucose ở bệnh nhân tiểu đường type 2 thông qua việc làm tăng nồng độ các hormon incretin hoạt động.

    • Incretin, bao gồm GLP-1 (glucagon-like peptide-1) và GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide), được tiết ra từ ruột liên tục trong ngày và tăng lên sau khi ăn. Đây là các hormon nội sinh tham gia điều hòa cân bằng glucose trong cơ thể. Khi glucose trong máu ở mức bình thường hoặc tăng, GLP-1 và GIP kích thích tế bào beta tuyến tụy tăng sản xuất và giải phóng insulin qua các tín hiệu tế bào liên quan đến AMP vòng. Các thử nghiệm trên động vật mắc tiểu đường type 2 cho thấy việc ức chế GLP-1 hoặc DPP-4 giúp tăng cường đáp ứng insulin từ tế bào beta, đồng thời kích thích sản xuất và tiết insulin, từ đó cải thiện khả năng hấp thụ glucose của các mô. Ngoài ra, GLP-1 còn làm giảm bài tiết glucagon từ tế bào alpha tuyến tụy, giúp giảm sản xuất glucose ở gan và cuối cùng là giảm nồng độ glucose trong máu. Tác dụng của GLP-1 và GIP phụ thuộc vào mức glucose, nghĩa là khi glucose thấp, chúng không kích thích insulin hay ức chế glucagon, chỉ hoạt động khi glucose vượt mức bình thường. GLP-1 cũng không làm giảm phản ứng glucagon khi bị hạ đường huyết. Các hormon incretin bị phân giải nhanh bởi enzym DPP-4, và sitagliptin hoạt động bằng cách ngăn chặn enzym này, giữ cho GLP-1 và GIP ở dạng hoạt động lâu hơn trong huyết tương. Nhờ vậy, sitagliptin thúc đẩy tiết insulin và giảm glucagon theo cơ chế phụ thuộc glucose, không giống sulfonylurea vốn làm tăng insulin bất kể glucose máu, gây nguy cơ hạ đường huyết. Ở bệnh nhân tiểu đường type 2, sự điều chỉnh insulin và glucagon nhờ sitagliptin góp phần làm giảm HbA1c, glucose đói và glucose sau ăn. Sitagliptin ức chế DPP-4 ở nồng độ nanomolar (IC50 18 nM) và không ảnh hưởng đến các enzym liên quan DPP-8 hay DPP-9, vốn có liên quan đến độc tính trong nghiên cứu tiền lâm sàng.

    • Sử dụng sitagliptin liều đơn ở bệnh nhân tiểu đường type 2 cho thấy ức chế enzym DPP-4 kéo dài 24 giờ, tăng gấp 2-3 lần GLP-1 và GIP có hoạt tính trong máu, nâng cao nồng độ insulin và C-peptid, đồng thời làm giảm glucagon và glucose đói cũng như glucose sau ăn hoặc sau khi thử nghiệm nạp glucose.

    • Các nghiên cứu lâm sàng giai đoạn III trong 18-24 tuần chứng minh rằng dùng sitagliptin 100 mg/ngày cải thiện rõ rệt chức năng tế bào beta, qua các chỉ số như HOMA-β, tỷ lệ proinsulin/insulin và phản ứng tế bào beta trong xét nghiệm dung nạp bữa ăn với xét nghiệm mẫu máu định kỳ. Ở giai đoạn II, hiệu quả giảm đường huyết của sitagliptin 50 mg hai lần/ngày tương đương với liều 100 mg/ngày.

    • Một nghiên cứu ngẫu nhiên, đối chứng placebo, mù đôi và nhóm chéo 4 giai đoạn trên người khỏe mạnh cho thấy dùng sitagliptin phối hợp với metformin trong 2 ngày làm tăng đáng kể nồng độ GLP-1 có hoạt tính sau bữa ăn, cao gấp gần 4 lần so với placebo, vượt trội hơn so với dùng riêng lẻ từng thuốc. Sitagliptin đơn trị liệu chủ yếu làm tăng GLP-1 có hoạt tính thông qua ức chế DPP-4, trong khi metformin làm tăng cả GLP-1 toàn phần và có hoạt tính như nhau. Nghiên cứu này làm rõ các cơ chế khác nhau góp phần tăng GLP-1 hoạt tính. Đồng thời, ở người khỏe mạnh, sitagliptin không gây hạ đường huyết quá mức bình thường, chứng tỏ hoạt động của thuốc phụ thuộc chặt chẽ vào mức glucose trong máu.

  • Tác động lên huyết áp

    • Trong một nghiên cứu ngẫu nhiên, đối chứng placebo, nhóm chéo trên bệnh nhân tăng huyết áp đang dùng các thuốc điều trị huyết áp khác (như ức chế men chuyển angiotensin, thuốc đối kháng angiotensin-II, chẹn kênh calci, chẹn beta, lợi tiểu), sitagliptin phối hợp dung nạp tốt và có hiệu quả làm giảm huyết áp tâm thu trung bình khoảng gần 2 mmHg khi dùng liều 100 mg/ngày, so với placebo. Hiệu quả giảm huyết áp này không quan sát được ở người có huyết áp bình thường.

  • Ảnh hưởng lên điện tim

    • Một nghiên cứu ngẫu nhiên, đối chứng placebo trên 79 người khỏe mạnh dùng liều đơn sitagliptin 100 mg và liều cao gấp 8 lần (800 mg) cho thấy liều 100 mg không gây thay đổi khoảng QTc trong huyết tương. Liều 800 mg gây tăng khoảng QTc trung bình tối đa 8 ms sau 3 giờ, nhưng không có ý nghĩa lâm sàng. Ở bệnh nhân tiểu đường type 2 dùng sitagliptin 100 mg hoặc 200 mg mỗi ngày, các thay đổi QTc theo ECG không đáng kể.

  • Metformin hydroclorid

    • Metformin là thuốc hạ đường huyết bằng cách tăng cường độ nhạy cảm insulin và cải thiện khả năng sử dụng glucose ngoại biên, giảm sản xuất glucose ở gan và hấp thu glucose ở ruột. Khác với nhiều thuốc uống khác, metformin không kích thích tiết insulin, do đó không gây hạ đường huyết ở cả người tiểu đường type 2 và người bình thường (ngoại trừ vài trường hợp đặc biệt). Khi dùng metformin, lượng insulin tiết ra không thay đổi, thậm chí nồng độ insulin lúc đói và đáp ứng insulin trong ngày có thể giảm nhẹ.

• Dược động học:

  • Hấp thu:

    • Sitomet 50/1000: Khi uống Sitomet 50/1000 cùng bữa sáng giàu chất béo, các chỉ số dược động học của sitagliptin như AUC, Cmax và Tmax không thay đổi so với khi dùng lúc đói. Tuy nhiên, đối với metformin, AUC và Cmax giảm lần lượt khoảng 6% và 28%, đồng thời thời gian đạt nồng độ đỉnh (Tmax) kéo dài thêm khoảng 1,5 giờ so với dùng thuốc lúc đói.

    • Sitagliptin phosphate: Sinh khả dụng tuyệt đối của sitagliptin vào khoảng 87%. Việc sử dụng sitagliptin phosphate trong bữa ăn giàu chất béo không ảnh hưởng đến đặc tính dược động học của thuốc.

    • Metformin hydroclorid: Viên nén metformin hydroclorid 500 mg có sinh khả dụng tuyệt đối khi đói khoảng 50–60%. Các nghiên cứu trên liều đơn từ 500 đến 1500 mg và liều cao hơn 850–2550 mg cho thấy lượng thuốc hấp thu không tăng tỉ lệ thuận với liều, chủ yếu do giảm hấp thu hơn là thay đổi khả năng thải trừ. Thức ăn làm giảm mức độ hấp thu và làm chậm tốc độ hấp thu metformin: nồng độ đỉnh trong huyết tương (Cmax) giảm gần 40%, diện tích dưới đường cong nồng độ thuốc theo thời gian (AUC) giảm 25%, và thời gian đạt nồng độ đỉnh (Tmax) kéo dài thêm khoảng 35 phút khi dùng metformin 850 mg cùng thức ăn so với khi đói. Ý nghĩa lâm sàng của các thay đổi này chưa được xác định rõ.

  • Phân bố: 

    • Sitagliptin phosphate: Thể tích phân bố trung bình ở trạng thái ổn định sau khi truyền tĩnh mạch một liều 100 mg sitagliptin ở người khỏe mạnh khoảng 198 lít. Sitagliptin có độ gắn kết với protein huyết tương thấp, chỉ khoảng 38%.

    • Metformin hydroclorid: Thể tích phân bố biểu kiến của metformin sau khi uống liều đơn 850 mg khoảng 654 ± 358 lít. Metformin gần như không gắn với protein huyết tương, khác với sulfonylurea có tỷ lệ gắn protein trên 90%. Metformin phân bố trong hồng cầu, có thể phụ thuộc thời gian. Khi sử dụng metformin theo liều lâm sàng và chế độ phân liều thông thường, nồng độ thuốc trong huyết tương đạt trạng thái ổn định trong 24–48 giờ, thường dưới 1 mcg/mL. Các thử nghiệm lâm sàng chỉ ra nồng độ đỉnh của metformin trong huyết tương không vượt quá 5 mcg/mL, ngay cả khi dùng liều tối đa.

  • Chuyển hóa: 

    • Sitagliptin phosphate monohydrate: Phần lớn sitagliptin được thải trừ qua nước tiểu dưới dạng không đổi, với khoảng 79% lượng thuốc bài tiết như vậy. Sau khi dùng liều sitagliptin đánh dấu phóng xạ C, chỉ khoảng 16% lượng phóng xạ là các chất chuyển hóa. Sáu chất chuyển hóa được phát hiện ở mức rất thấp và không góp phần vào tác dụng ức chế enzym DPP-4 của thuốc. Enzym chính tham gia chuyển hóa sitagliptin là CYP3A4, cùng với sự góp mặt của CYP2C8.

    • Metformin hydroclorid: Metformin được thải trừ hoàn toàn qua thận dưới dạng không biến đổi, không bị chuyển hóa ở gan, và không được bài tiết qua mật. Không tìm thấy bất kỳ chất chuyển hóa nào ở người sau khi dùng metformin.

  • Thải trừ: 

    • Sitagliptin phosphate: Ở người khỏe mạnh dùng liều sitagliptin đánh dấu 14C, toàn bộ lượng thuốc phóng xạ được thải trừ trong vòng 1 tuần, trong đó 13% qua phân và 87% qua nước tiểu. Thời gian bán thải cuối cùng của thuốc khoảng 12,4 giờ sau liều 100 mg uống đơn. Thuốc được đào thải chủ yếu qua thận bằng cơ chế bài tiết tích cực tại ống thận. Sitagliptin là cơ chất của các protein vận chuyển như human organic anion transporter-3 (hOAT-3) và p-glycoprotein, nhưng các tương tác lâm sàng của các transporter này chưa được làm rõ. Ví dụ, ciclosporin (chất ức chế p-glycoprotein) không ảnh hưởng đến quá trình thải trừ sitagliptin qua thận.

    • Metformin hydroclorid: Sự thanh thải metformin qua thận gấp gần 3,5 lần so với thanh thải creatinin, chứng tỏ metformin chủ yếu được bài tiết tích cực qua ống thận. Sau khi uống, khoảng 90% lượng thuốc hấp thu được bài tiết qua nước tiểu trong 24 giờ đầu, với thời gian bán thải trong huyết tương khoảng 6,2 giờ. Trong máu toàn phần, thời gian bán thải kéo dài hơn, khoảng 17,6 giờ, cho thấy metformin có thể phân bố trong hồng cầu như một kho dự trữ thuốc.

Ưu điểm của thuốc Sitomet 50/1000

• Sitomet 50/1000 kết hợp hai hoạt chất Metformin và Sitagliptin giúp kiểm soát đường huyết hiệu quả ở bệnh nhân đái tháo đường type 2, đặc biệt khi chế độ ăn và luyện tập chưa đủ kiểm soát.

• Thuốc có thể dùng liều cố định, tiện lợi cho người bệnh trong việc tuân thủ điều trị, đồng thời có thể giảm cân nhẹ ở bệnh nhân béo phì, hỗ trợ cải thiện tình trạng sức khỏe chung.

Nhược điểm của thuốc Sitomet 50/1000

• Thuốc có thể gây các tác dụng phụ về tiêu hóa như buồn nôn, nôn, tiêu chảy, đầy hơi, táo bón, ợ nóng, đặc biệt do Metformin gây ra, ảnh hưởng đến sự thoải mái khi dùng thuốc.

• Thuốc chống chỉ định ở những người suy thận nặng, nhiễm toan chuyển hóa hoặc có tiền sử dị ứng với thành phần thuốc, hạn chế sử dụng cho một số nhóm bệnh nhân.